Музей создан в 1978 году по инициативе известного алапаевского краеведа и коллекционера Ивана Даниловича Самойлова. С конца 1960-х годов под его руководством и усилиями жителей Нижняя Синячиха проводилась реставрация Спасо-Преображенской церкви, памятника архитектуры XVIII века. В последствии в старинном здании церкви разместился музей уральской народной живописи, экспозиции которого полностью строились на коллекциях И. Д. Самойлова. В 1980-е годы И. Д. Самойлов постепенно перевозит из разных уголков Урала на территорию, прилегающую к Спасо-Преображенской церкви, интересные исчезающие образцы деревянного зодчества – часовни, крестьянские усадьбы, сторожевые башни, ветряную мельницу. Так постепенно, органично вписываясь в сельский ландшафт, складывался архитектурно-этнографический музей, в котором под открытым небом собраны выдающиеся шедевры уральской народной архитектуры. В 1995 году Нижнесинячихинский музей-заповедник вошел в перечень объектов исторического и культурного наследия федерального значения.